Zartan, Agent der Terrororganisation Cobra, hat den US-Präsidenten entführt und seine Identität angenommen, um die ganze Welt in die Knie zu zwingen. Dazu will er die Eliteeinheit G.I. Joe von Captain Duke Hauser und seinen Partnern Roadblock und Lady Jaye auslöschen. Einige der G.I. Joes überleben und holen zum Gegenschlag aus. Dabei erhalten sie Unterstützung vom legendären General Joseph Joe Colton.